Repositório Institucional Unimontes
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https://repositorio.unimontes.br/handle/1/774| Título: | Potencial oncogênico da via de sinalização da leptina no carcinoma epidermoide de boca e estratégia de modulação pelo ácido gálico: Análise bioinformática e funcional |
| Autor(es): | Santos, Eliane Macedo Sobrinho |
| Orientador(ra): | Farias, Lucyana Conceição |
| Membro(s) Banca: | Guimarães, André Luiz Sena Fraga, Carlos Alberto de Carvalho |
| Palavras-chave: | Carcinoma epidermoide de boca;Leptina;Ácido gálico;Migração;Proliferação;Angiogênese;Caderina-Epitelial (E-caderina);Metaloproteinases da Matriz (MMPs);Colágeno |
| Área: | Ciencias da Saude |
| Subárea: | Saude Coletiva |
| Data do documento: | 2017 |
| Resumo: | A leptina (Lep), hormônio relacionado ao metabolismo energético, pode estar envolvida no desenvolvimento de diferentes tipos de neoplasias, favorecendo angiogênese e metástases. Apesar dos esforços para um maior entendimento dos mecanismos moleculares associados ao carcinoma epidermoide de boca (CEB), não há um conhecimento preciso sobre o papel da Lep na patogenia da doença. Por isso, torna-se necessário investigar um possível envolvimento da Lep na carcinogênese de boca. Um substancial interesse no potencial terapêutico de subtâncias derivadas de plantas brasileiras tem direcionado o campo de pesquisas na área dos antineoplásicos. O ácido gálico (AG), um polifenol amplamente encontrado em frutas e em plantas, demonstrou o seu potencial antineoplásico, em diversos tipos de cânceres. No entanto, na carcinogênese bucal, o efeito do AG sobre células neoplásicas não é bem entendido. Assim, este estudo teve como objetivo investigar, por meio de abordagem bioinformática e de ensaios funcionais, o potencial neoplásico de componentes da via da Lep no CEB, bem como uma estratégia de modulação da Lep pelo AG. Foram delineadas três abordagens de estudo. Na primeira abordagem, a partir de revisão sistemática da literatura e de análise bioinformática, foi investigada a hipótese inicial de que a Lep é uma molécula chave na ligação entre genes associados à obesidade e ao câncer bucal. As análises revelaram uma rede conectando genes envolvidos nos dois processos patológicos. Além disso, a análise apresentou interações de Lep com proteína p53, por meio de CREBBP e EP300 e proteína HIF-1α, podendo favorecer a angiogênese. Tendo como base tais evidências, uma segunda abordagem de trabalho foi realizada, investigando, por meio de ensaios in vitro e in vivo, se a Lep pode afetar o comportamento neoplásico do CEB, bem como a expressão de genes e proteínas possivelmente ligados à via da Lep. Em linhagens imortalizadas de células de CEB, SCC4 e SCC9, tratadas com Lep recombinante, foi investigado o efeito da Lep sobre o fenótipo de proliferação, migração e invasão das células neoplásicas, além da análise da expressão dos genes Lep, LepR, HIF-1α, E-caderina, MMP2, MMP9, Col1A1, Ki67 e mir-210, por meio de qPCR. A expressão gênica e das proteínas Lep e LepR por análise imunohistoquímica foi, também, quantificada em amostras biológicas humanas associando a parâmetros clínicos-patológicos. As células de CEB tratadas com Lep exibiram diminição na expressão de mRNA de caspase-3 e níveis aumentados de E-caderina, Col1A1, MMP2, MMP9 e mir210. Consequentemente, o tratamento com Lep favoreceu a proliferação e a migração celular e diminuiu a apoptose. Em amostras de tecidos, a expressão de RNAm de HIF-1α e proteína de Lep e LepR foram mais elevadas em casos de CEB. Os níveis séricos de Lep foram aumentados nos primeiros estádios clínicos da doença. No modelo animal, camundongos com CEB induzido apresentaram uma maior expressão de LepR e o nível de Lep sérica aumentou no grupo de displasia. Na terceira abordagem do estudo, a partir de simulações bioinformáticas de interações moleculares entre AG, Lep e LepR, considerou-se a hipótese de que o AG interage com componentes da via de sinalização da Lep, interferindo sobre o fenótipo neoplásico das células de CEB. O efeito do AG sobre a secreção de Lep pelas células de CEB, assim como os mecanismos moleculares subjacentes foram também avaliados. O AG diminuiu a proliferação e a migração de células de CEB tratadas com Lep, e reduziu a expressão de mRNA de MMP2, MMP9, Col1A1, mir210, mas não alterou HIF-lα. AG diminuiu os níveis de Lep secretada pelas células de CEB, em conformidade com a regulação negativa da expressão de p44/42 MAPK. Os achados sugerem que a Lep parece exercer um efeito sobre o comportamento das células CEB e também sobre os marcadores moleculares relacionados à proliferação celular, à migração e à angiogênese tumoral. O AG parece inibir o fenótipo neoplásico das células de CEB, por interferir com a via da Lep. Apesar da necessidade de mais estudos funcionais sobre o efeito do AG sobre o CEB, este estudo destaca o AG como um composto promissor com o efeito antineoplásico sobre células de CEB, e aponta a via de sinalização da Lep como um possível alvo de ação do AG. |
| URI: | https://repositorio.unimontes.br/handle/1/774 |
| Aparece nas coleções: | Teses e Dissertações |
Arquivos associados a este item:
| Arquivo | Descrição | Tamanho | Formato | |
|---|---|---|---|---|
| Santos, Eliane Macedo Sobrinho_Potencial oncogênico da_2017.pdf | 8,81 MB | Adobe PDF | Visualizar/Abrir |
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